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Nach vielen Schlachten hat sich Elitekämpfer John Rambo (Sylvester Stallone) auf die Farm seiner verstorbenen Eltern in Arizona zurückgezogen. Aber auch hier holt ihn seine Vergangenheit wieder ein, denn die Enkelin seiner Haushälterin Maria wird von Menschenhändlern entführt. Rambo begibt sich auf eine Mission nach Mexiko, um Gabrielle zu retten. Hier bekommt es der Kriegsveteran mit der Armee eines skrupellosen und mächtigen mexikanischen Drogenkartell zu tun.