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Oberarzt Dr. Mark Sloan betätigt sich gerne als Detektiv und unterstützt Sohn Steve von der Mordkommission bei der Aufklärung seiner Fälle. Die junge Pathologin Amanda und Notfallchirurg Jesse helfen ihm dabei: Der Mafiakiller Bruno Crespi wird tot in einem Hotelzimmer gefunden, er ist mit Pest infiziert. Steve und Jack wissen von den Mafiafamilien, zu denen drei Frauen gehören, die ein plausibles Motiv haben, Bruno zu töten. Die Sache entwickelt sich zu einem höchst gefährlichen Fall für Sloan.