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Mit dem Spitznamen "Eyeshield 21" und einem entprechenden Helm ausgerüstet gehört Sena Kobayakawa zu der Football-Mannschaft seiner Oberschule, den Deimon Devil Bats. Der schüchterne Junge ist von zwei aufmerksamen Mitschülern rekrutiert worden, weil er rasend schnell laufen kann. Sena muss sich nun auf dem Feld beweisen und spielt bei vielen spannenden Matches eine wichtige Rolle. Er will aber unerkannt bleiben...