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Machete Cortez und seine Partnerin Sartana Rivera jagen Waffenhändler, die mit mexikanischen Drogenkartellen Geschäfte machen. In einer großen Schießerei kommt Sartana ums Leben, während Machete verhaftet wird. Man will ihm den Prozess machen, doch der amerikanische Präsident hat eine bessere Idee. Wenn Machete den irren Marcos Mendez, der Washington bedroht, zur Strecke bringt, soll er begnadigt werden und die US-Staatsangehörigkeit bekommen.