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Der Nephrologe und brilliante Diagnostiker Dr. House ist sehr eigenwillig und gilt nicht gerade als Menschenfreund. Für die Regeln des Krankenhauses und herkömmliche Verfahren hat er nicht viel übrig. Deshalb eckt er oft bei der Leitung des Hospitals und anderen Ärzten an. Auch sein Team aus jungen Spezialisten findet den Umgang mit ihrem Chef nicht leicht: Ein Entschuldigungsschreiben an einen Mitschüler, dem House einst übel mitspielte, führt zu einem Wiedersehen zwischen Täter und Opfer ...